Міндеттер

1. 5-(гидроксиметил)-8-метил-2-оксо-2H-пирано[3,2-c]пиридин-3-карбон қышқылының карбоксил тобының модификациялану мүмкіндіктерін зерттеу және ароматты және алифатты спирттер мен аминдер негізінде амидтер мен күрделі эфирлерді синтездеу, соның ішінде функционалдық топтар (сульфонил, сульфонамид топтары, амин топтары және т.б.) бар туындыларды алу. Бұл қосылыстарды жоғары шығыммен және жоғары химиялық тазалықпен алуға мүмкіндік беретін эксперименттік жағдайларды оңтайландыру, олардың болашақта дәрілік заттар ретінде қолданылуы үшін маңызды.

2. Гидроксиметил фрагментін модификациялау мүмкіндіктерін зерттеу және сәйкес галоген туындыларын, азидтерді, аммоний және фосфоний төрттік тұздарын синтездеу. Құрылымға азид тобын енгізу әртүрлі алкиндермен «клик-реакция» арқылы триазол фрагменті бар қосылыстарды синтездеуге мүмкіндік береді. Алынған фосфоний тұздары әртүрлі карбонил қосылыстарымен Виттиг реакциясы арқылы мақсатты қосылыстар құрылымына қос байланыс енгізу үшін прекурсорлар ретінде қолданылады. Аталған қосылыстарды жоғары шығыммен және жоғары химиялық тазалықпен алуға бағытталған эксперименттік жағдайларды оңтайландыру жүргізіледі.

3. Қос байланыстарды модификациялау мүмкіндіктерін зерттеу және 7-азакумарин қаңқасы негізінде диполярлы 1,3-циклқосылу реакцияларын қолдана отырып полициклді қосылыстарды (оның ішінде стереоселективті түрде) синтездеу. Мақсатты полициклді қосылыстарды жоғары шығыммен және жоғары химиялық тазалықпен алуға мүмкіндік беретін эксперименттік жағдайларды оңтайландыру жүргізіледі.

4. Алынған қосылыстардың цитоуыттылығын зерттеу. Цитоуытты әсерді бағалау қалыпты жасуша желілерінде (Chang liver, RPMI 1788, WI-38 VA 13 subline 2RA) және ісік жасуша желілерінде (A-549, M-Hela клон 11, Hep G2, PANC-1, T 98G – адам глиобластомасы, HL-60, HuTu 80) жүргізіледі. Салыстыру препараттары ретінде белгілі ісікке қарсы дәрілер – доксорубицин, 5-фторурацил және тамоксифен қолданылады.

Күтілетін нәтижелер

Жобаны орындаудың бірінші жылының нәтижесінде 5-(гидроксиметил)-8-метил-2-оксо-2H-пирано[3,2-c]пиридин-3-карбон қышқылының саркозин, L- және D-пролин, басқа аминқышқылдары, сондай-ақ нингидрин, аценафтехинон, ацеантренохинон, изатин, диацетил және дибензоил негізіндегі дипольдермен 1,3-диполярлы циклқосылу реакциялары зерттеледі. Бұл реакцияның синтетикалық нәтижесіне жағдайлардың әсері анықталып, 1,3-диполь құрылымының үдерістің жүруіне ықпалы айқындалады. Алынған деректер негізінде мақсатты қосылыстардың ең жоғары шығымын қамтамасыз ететін реакцияның оңтайлы шарттары таңдалады. Жүргізілген жұмыстар нәтижесінде 2024 жылы пирролидин сақинасымен аннелирленген 7-азакумариннің полициклді туындыларының алғашқы үлгілері, соның ішінде диастерео- және энантиомерлік таза күйде алынады.

Жобаны іске асырудың екінші (2025) жылы барысында 5-(гидроксиметил)-8-метил-2-оксо-2H-пирано[3,2-c]пиридин-3-карбон қышқылының және оның амидтерінің галогендеуші реагенттермен (сульфурилхлорид, фосфор оксихлориді, тионилхлорид) реакциялары зерттеліп, 5-хлорметил-7-азакумарин туындылары алынады. Сонымен қатар бұл қосылыстардың фосфор және азот нуклеофилдерімен (екіншілік аминдер, үшіншілік аминдер, трифенилфосфин) әрекеттесуі зерттеліп, құрамында аминоалкилді, аммонийлі, фосфонийлі фрагменттер мен азид тобы бар жаңа 7-азакумарин туындылары алғаш рет синтезделеді.

Құрамында трифенилфосфоний тобы бар 7-азакумарин туындыларын Виттиг реакциясында бастапқы қосылыстар ретінде қолдану мүмкіндігі зерттеледі. Құрамында азид тобы бар 7-азакумарин туындыларын пайдалана отырып азид-алкин циклқосылу реакциясы жүргізіледі. Нәтижесінде пиридин сақинасының 5-орнында орынбасқан винил тобы бар бұрын белгісіз 7-азакумарин туындылары, сондай-ақ орынбасқан триазол фрагментімен модификацияланған жаңа 7-азакумарин туындылары алынады.

5-(гидроксиметил)-8-метил-2-оксо-2H-пирано[3,2-c]пиридин-3-карбон қышқылының NH-субстраттармен және спирттермен, соның ішінде құрамында функционалдық топтары бар күрделі құрылымды қосылыстармен амидтену және этерификация реакциялары зерттеледі. Мақсатты өнімдердің жоғары шығымын қамтамасыз ететін амидтену және этерификация әдістерінің ең оңтайлы шарттары таңдалады. Нәтижесінде 5-(гидроксиметил)-8-метил-2-оксо-2H-пирано[3,2-c]пиридин-3-карбон қышқылының бұрын белгісіз функционалды орынбасқан эфирлері мен амидтері алынады.

Алынған қосылыстардың цитоуыттылығы бірқатар қалыпты (Chang liver, RPMI 1788, WI-38 VA 13 subline 2RA) және ісік жасуша желілеріне (A-549, M-Hela клон 11, Hep G2, PANC-1, T 98G – адам глиобластомасы, HL-60, HuTu 80) қатысты зерттеледі. Салыстыру препараттары ретінде қатерлі ісікке қарсы терапияда қолданылатын белгілі дәрілік заттар – доксорубицин, 5-фторурацил және тамоксифен пайдаланылады. Алынған деректер негізінде 7-азакумарин туындылары қатарында «құрылым–қасиет» заңдылықтары анықталып, әрі қарай зерттеулер мен практикалық қолдану тұрғысынан перспективалы ең белсенді жетекші қосылыстар айқындалады.

1.   Жарияланатын нәтижелер:
– жобаның ғылыми бағыты бойынша рецензияланатын ғылыми басылымдарда кемінде 3 (үш) мақала және (немесе) шолу жарияланады, олар Science Citation Index Expanded дерекқорында индекстелген және Web of Science базасында импакт-фактор бойынша 1 (бірінші), 2 (екінші) және (немесе) 3 (үшінші) квартильге кіретін және (немесе) Scopus базасында CiteScore көрсеткіші бойынша кемінде 60 процентильге ие болуы тиіс;
– сондай-ақ Ғылым және жоғары білім саласындағы сапаны қамтамасыз ету комитеті ұсынған шетелдік немесе отандық рецензияланатын басылымда кемінде 1 (бір) мақала немесе шолу жарияланады.

Жоба аясында алынған нәтижелер жалпы саны 5 ғылыми жарияланымда көрініс табады, атап айтқанда: International Journal of Molecular Sciences (Q1, дәйексөздік индексі 5,6), European Journal of Medicinal Chemistry (Q1, дәйексөздік индексі 6,7), Journal of Organic Chemistry (Q1, дәйексөздік индексі 3,6), Pharmaceuticals (Q2, дәйексөздік индексі 4,6), Molecules (Q2, дәйексөздік индексі 4,6) журналдарында немесе Science Citation Index Expanded дерекқорында индекстелетін және Web of Science базасында Q1–Q3 квартильдеріне кіретін, сондай-ақ Scopus базасында CiteScore көрсеткіші бойынша кемінде 60 процентильге ие басқа басылымдарда жарияланады. Сонымен қатар 1 мақала немесе шолу Bulletin of the Karaganda University – Chemistry журналында немесе Ғылым және жоғары білім саласындағы сапаны қамтамасыз ету комитеті ұсынған басқа рецензияланатын шетелдік немесе отандық басылымда жарияланып, нәтижелер халықаралық конференцияларда баяндалады.

2.   Шетелдік және (немесе) қазақстандық баспаларда монографиялар, кітаптар және (немесе) кітап тарауларын жариялау жоспарланбайды.

3. Патент алу: шетелдік (еуропалық, америкалық, жапондық), қазақстандық немесе еуразиялық патенттік ведомстволарда патент алу қарастырылған; нәтижесінде Қазақстан Республикасының өнертабысқа патенті алынады.

4. Ғылыми-техникалық және конструкторлық құжаттамаларды әзірлеу жоспарланбайды.

5. Жұмыс нәтижелерін әлеуетті пайдаланушылар, ғылыми қауымдастық және кең жұртшылық арасында тарату халықаралық ғылыми конференцияларға қатысу арқылы, сондай-ақ республикалық және өңірлік бұқаралық ақпарат құралдары мен әлеуметтік желілер арқылы жүзеге асырылады.

6. Байқау құжаттамасының талаптарына және жобаның ерекшеліктеріне сәйкес басқа да өлшенетін нәтижелер қарастырылады. Қосымша бөлімде төмендегілер көрсетіледі:

1. Күтілетін нәтижелердің қолдану саласы және әрқайсысының мақсатты тұтынушылары: Ұсынылып отырған жобаны жүзеге асыру нәтижесінде қатерлі ісік жасуша желілеріне қатысты жоғары цитоуыттылыққа ие, бұрын сипатталмаған 7-азакумарин туындыларының кең ауқымды кітапханасы алынады. «Құрылым–белсенділік» тәуелділігі талданып, жоғары селективті әсер көрсететін және қалыпты тіндер мен жасушаларға уыттылығы төмен жетекші қосылыстар анықталады. Бұл өз кезегінде жаңа типтегі ісікке қарсы агенттерді жасауға негіз болады және медициналық химия мен дәрілік заттар химиясының дамуына ықпал етеді, сондай-ақ жоғары селективті және төмен уытты ісікке қарсы препараттарды практикалық енгізу үшін сенімді база қалыптастырады.

2. Күтілетін нәтижелердің негізгі ғылыми бағыттың және сабақтас ғылым мен технология салаларының дамуына ықпалы: Жоба нәтижелерінің негізгі тұтынушылары ретінде фармацевтикалық компаниялар қарастырылады, себебі алынған қосылыстар биологиялық белсенділіктің кең спектрін көрсетуі, уыттылығының төмен болуы және қымбат шетелдік баламаларға бәсекеге қабілетті болуы мүмкін.

3. Алынған ғылыми нәтижелердің қолданылуы және (немесе) коммерцияландыру мүмкіндігі: Алынған ғылыми нәтижелер фармацевтикалық өнеркәсіпте және медицинада ісікке қарсы препараттар ретінде қолданылуы мүмкін, сондай-ақ білім беру үдерісінде оқу жоспарларын жетілдіруде, зертханалық жұмыстар мен тәжірибелерді әзірлеуде пайдаланылуы мүмкін.

4. Жоба нәтижелерінің әлеуметтік, экономикалық, экологиялық, ғылыми-техникалық, мультипликативтік және (немесе) өзге де әсері, соның ішінде ел өңірлеріндегі өзекті мәселелерді шешу тұрғысынан: Жобаны орындау барысында алынған нәтижелер медициналық химия саласындағы заманауи ғылыми түсініктерді айтарлықтай кеңейтеді.

5. Жобаның басқа да тікелей және жанама нәтижелері, олардың сапалық және сандық сипаттамаларын көрсете отырып: Зерттеу нәтижелерін халықаралық және отандық ғылыми конференцияларда таныстыру жоспарлануда.

Нәтижелер

5-(гидроксиметил)-8-метил-2-оксо-2H-пирано[3,2-c]пиридин-3-карбон қышқылының саркозин және нингидрин, аценафтехинон, ацеантренохинон негізіндегі дипольдермен 1,3-диполярлы циклқосылу реакциялары зерттелді. Бұл реакцияның синтетикалық нәтижесіне әсер ететін жағдайлар қарастырылып, 1,3-диполь құрылымының үдерістің жүруіне ықпалы анықталды. Абсолютті этанол ортасында қайнату жағдайында 5-(гидроксиметил)-8-метил-2-оксо-2H-пирано[3,2-c]пиридин-3-карбон қышқылы – саркозин – нингидрин үштік жүйесінде мақсатты өнімнің түзілуі байқалмайтыны, бастапқы қышқыл өзгеріссіз күйде қалатыны анықталды. Аминқышқылды L- немесе D-пролинмен алмастырғанда да 1,3-диполярлы циклқосылу реакциясының күтілетін өнімдері түзілмейтіні байқалды.

Біздің зерттеулеріміз көрсеткендей, 7-азакумарин-3-карбон қышқылының пролин және нингидринмен әрекеттесуі бұл жағдайда басқа жолмен жүреді: реакция 7-азакумарин-3-карбон қышқылының пиран сақинасындағы қос байланыстың сақталуымен қатар, оның декарбоксилденуімен, реакция барысында түзілетін азометинилидтің (1,3-диполь) пролиннің пирролидин сақинасының ашылуымен және осы аралық өнімнен нингидрин немесе ацеантренохинон фрагментімен орынбасқан пиперидин сақинасының түзілуімен қатар жүреді.

Өнімдердің шығымы қышқыл/пролин/нингидрин жүйесі үшін 78%, ал қышқыл/пролин/ацеантренохинон жүйесі үшін 36% құрады.

Жүргізілген зерттеулер нәтижелерінің дұрыстығы заманауи физика-химиялық әдістерді қолданумен расталады: масс-спектрометрия (MALDI-TOF және ESI), инфрақызыл спектроскопия, ядролық магниттік резонанс спектроскопиясы (¹H, ¹³C), элементтік және рентгенқұрылымдық талдау.

¹H және ¹³C ЯМР спектрлері Bruker AVANCE II-400 спектрометрінде (жұмыс жиілігі 400,1 МГц (¹H), 100,6 МГц (¹³C)) және Bruker Avance-600 спектрометрінде (жұмыс жиілігі 600,1 МГц (¹H), 150,9 МГц (¹³C)) дейтерленген еріткіштің қалдық протондары немесе көміртек ядролары (DMSO-d₆) сигналдарына қатысты тіркелді. Инфрақызыл спектрлер Bruker фирмасының Vector 22 Фурье-спектрометрінде 400–4000 см⁻¹ диапазонында жазылды. Үлгілер KBr таблеткасы түрінде зерттелді. Элементтік талдау Carlo Erba EA 1108 аспабында жүргізілді.

Нингидрин негізіндегі (А) өнім үшін MALDI масс-спектрінде m/z = 405,1 [M+H]⁺ шыңы тіркелді, ал ацеантренохинон негізіндегі (В) өнім үшін m/z = 475,0 [M−H]⁻ мәні байқалды. (А) өнімінің ¹H ЯМР спектрінде метилен тобының протондары химиялық ығысуы 4,49–4,57 м.д. аймағында орналасқан мультиплет түрінде (интегралдық қарқындылығы 2H) тіркелді. Гидроксил тобы 5,39 м.д. химиялық ығысуымен триплет ретінде (интегралдық қарқындылығы 1H, спин-спин өзара әсерлесу тұрақтысы J = 5,1 Гц) байқалды. Пиридин сақинасындағы метин протоны 8,17 м.д. химиялық ығысуымен синглет (1H) түрінде тіркелді. Фенил сақинасының протондары 7,78–7,81 м.д. аймағында мультиплет ретінде көрініс берді, осы аймақта пиран сақинасының метин протонының сигналы да байқалды. Метил тобы 2,38 м.д. химиялық ығысуымен синглет (3H) түрінде тіркелді.

Пиперидин сақинасының метилен топтарының протондарына келесі сигналдар сәйкес келеді: δ, м.д. = 1,65–1,72 м (1H), 1,82–1,86 м (2H), 2,33–2,42 м (1H), 2,91 д (1H, J = 12,6 Гц), 3,28–3,34 м (1H), 3,48 дд (1H, J = 12,6 және 3,2 Гц).

Реакцияны екі компонентті жүйеде, яғни 7-азакумарин-3-карбон қышқылы мен пролиннің нингидринмен әрекеттесуі нәтижесінде алдын ала жеке түрде бөлініп алынған 1,3-диполь қатысында жүргізу де ұқсас нәтижеге әкелетіні анықталды.

Алынған деректер негізінде реакцияның ең оңтайлы шарттары таңдалды, атап айтқанда спирт ортасында қайнату жағдайында жүргізу мақсатты қосылыстардың ең жоғары шығымын қамтамасыз ететіні көрсетілді. Жүргізілген жұмыстар нәтижесінде 2024 жылы құрамында нингидрин, аценафте- және ацеантренохинон фрагменттері бар 7-азакумариннің полициклді туындыларының алғашқы үлгілері алынды.