Міндеттер

1) N-винилсульфонилпирролидин туындыларының аминдермен әрекеттесуін зерттеу; реакция шарттарының (еріткіш, температура) және реагенттер құрылысының синтетикалық нәтижеге әсерін анықтау. Суда еритін 1-сульфонилпирролидиндерді синтездеу

2) N-винилсульфонилпирролидин туындыларының аминқышқылдарымен әрекеттесуін зерттеу; реакция шарттарының (еріткіш, температура) және реагенттер құрылысының синтетикалық нәтижеге әсерін анықтау. Құрамында аминқышқыл қалдығы бар 1-сульфонилпирролидиндерді синтездеу.

3) 3-арилиден-1-пирролиннің фторхинолондар тобына жататын дәрілік заттармен реакциясын зерттеу. Бұл реакциялар өнімдерінің құрылымын физикалық талдау әдістерінің кешені арқылы анықтау

4) 1-сульфонилпирролидиннің фосфоний және пиридиний тұздарының әртүрлі нуклеофилдермен реакцияларын зерттеу. Басқа белгілі әдістермен алу қиын болатын пирролидиннің жаңа туындыларын синтездеу

5) Алынған қосылыстардың адамның ісік және қалыпты жасуша желілеріне қатысты цитоуыттылығын зерттеу.

Күтілетін нәтижелер

Бастапқы N-(4,4-диэтоксибутил)этенсульфонамид пен N-винилсульфонилпирролидиндерді бұрын әзірленген әдістеме бойынша синтездеу.

Ең қолжетімді және оңай синтезделетін реагенттер мысалында пирролидин туындысының жоғары шығымын қамтамасыз ету үшін реакция шарттары оңтайландырылады. Еріткіш, температура, реакция уақыты және басқа да параметрлер өзгертіліп зерттеледі.

N-винилсульфонилпирролидиндердің әртүрлі аминдермен және аминқышқылдармен, оның ішінде протеиногенді аминқышқылдармен әрекеттесуі жүзеге асырылады. Өнім шығымының пирролидин сақинасындағы орынбасарға және қолданылған аминқышқылға тәуелділігі анықталады.

Алынған 1-сульфонилпирролидиндердің құрылымдық ерекшеліктері физика-химиялық талдау әдістерінің кешенімен зерттеледі (¹H, ³¹P, ¹³C ядролық магниттік резонанс спектроскопиясы, инфрақызыл спектроскопия, масс-спектрометрия, рентгенқұрылымдық талдау әдістері).

Алынған қосылыстардың қалыпты және ісік жасушаларына қатысты цитоуыттылығы зерттеледі. Тышқандарда жедел уыттылық анықталады. LD₅₀, LD₁₀₀ және МПД мәндері белгіленеді. Жүргізілген зерттеулер нәтижелері бойынша жоғары рейтингті журналдарда 3 мақала жарияланып, сондай-ақ тиісті ғылыми конференцияларда баяндамалар жасалады.

Жоба тақырыбы бойынша жүргізілген жұмыстар нәтижелері рецензияланатын ғылыми басылымдарда 3 (үш) ғылыми жарияланым түрінде жарияланады:

«ChemMedChem» — медициналық химия саласына арналған рецензияланатын ғылыми журнал. CiteScore (Scopus) – 5.6. Journal Citation Indicator (Clarivate) – 0.82. Q3, Journal Impact Factor (Clarivate): 3.4 (https://www.scimagojr.com/journalsearch.php?q=4400151608&tip=sid&clean=0);

«Journal of Organic Chemistry» — химия саласындағы рецензияланатын ғылыми басылым. CiteScore (Scopus) – 6.8. Journal Citation Indicator (Clarivate) – 1.1. Q1. Journal Impact Factor (Clarivate): 3.6

https://www.scimagojr.com/journalsearch.php?q=25896&tip=sid&clean=0;

«Arabian Journal of Chemistry» — химия саласындағы ашық қолжетімді рецензияланатын ғылыми басылым. CiteScore (Scopus) – 11. Q2, Journal Impact Factor – 6. Journal Citation Indicator (Clarivate) – 0.95

(https://www.scimagojr.com/journalsearch.php?q=19400158709&tip=sid&clean=0),

сондай-ақ Science Citation Index Expanded дерекқорында индекстелетін және Web of Science базасында импакт-фактор бойынша 1 (бірінші), 2 (екінші) және (немесе) 3 (үшінші) квартильге кіретін және (немесе) Scopus базасында CiteScore көрсеткіші бойынша кемінде 60 (алпыс) процентильге ие басқа да басылымдарда жарияланады; бұған қоса Eurasian Journal of Chemistry (бұрынғы Bulletin of the Karaganda University. Chemistry series) журналында 1 мақала немесе шолу, сондай-ақ Ғылым және жоғары білім сапасын қамтамасыз ету комитеті ұсынған шетелдік немесе отандық рецензияланатын басылымдарда жариялау жоспарланады.

Жоба нәтижелерін ғылыми қауымдастық арасында тарату әртүрлі деңгейдегі ғылыми конференцияларға қатысу арқылы жүзеге асырылады.

2. Шетелдік және (немесе) отандық баспаларда монографиялар, кітаптар және (немесе) кітап тарауларын жариялау жоспарланбайды;

3. Шетелдік патенттік ведомстволарда (еуропалық, америкалық, жапондық), сондай-ақ қазақстандық немесе еуразиялық патенттік ведомстволарда патенттер алу: Қазақстан Республикасы немесе Ресей Федерациясы деңгейінде өнертабысқа патент алынады;

4. Ғылыми-техникалық және конструкторлық құжаттаманы әзірлеу жоспарланбайды;

5. Жоба нәтижелерін әлеуетті пайдаланушылар, ғылыми қауымдастық және кең жұртшылық арасында тарату: зерттеу нәтижелері халықаралық ғылыми конференцияларға қатысу, сондай-ақ республикалық және өңірлік бұқаралық ақпарат құралдары мен әлеуметтік желілер арқылы таратылады;

6. Конкурс құжаттамасының талаптарына және жобаның ерекшеліктеріне сәйкес өзге де өлшенетін нәтижелер. Қосымша осы бөлімде көрсетіледі:

1. Күтілетін нәтижелердің әрқайсысының қолданылу саласы мен мақсатты тұтынушылары:

Ұсынылып отырған жобаны іске асыру нәтижесінде адам ісік жасуша желілеріне қатысты жоғары цитоуыттылыққа ие, бұрын сипатталмаған 1-сульфонилпирролидиндердің кең ауқымды жиынтығы алынады. «Құрылым–белсенділік» талдауы жүргізіліп, әсер ету селективтілігі жоғары және қалыпты жасушаларға уытты емес көшбасшы қосылыстар анықталады. Бұл өз кезегінде ісікке қарсы жаңа типтегі агенттерді әзірлеуге негіз болады және медициналық химияның одан әрі дамуына ықпал етеді. Сонымен қатар, жоғары селективті және төмен уытты ісікке қарсы препараттардың жаңа түрлерін практикалық енгізу үшін сенімді негіз қалыптастырады.

2. Күтілетін нәтижелердің негізгі ғылыми бағыттың және сабақтас ғылым мен технология салаларының дамуына әсері:

Жобаның ғылыми нәтижелерінің негізгі тұтынушылары фармацевтикалық компаниялар болуы мүмкін, өйткені алынған қосылыстар биологиялық белсенділіктің кең спектрін көрсетуі, төмен уыттылыққа ие болуы және қымбат шетелдік аналогтарға бәсекеге қабілетті балама бола алады.

3. Алынған ғылыми нәтижелердің қолданылуы және (немесе) коммерцияландыру мүмкіндігі:

Алынған ғылыми нәтижелер фармацевтикалық өнеркәсіпте және медицинада ісікке қарсы препараттар ретінде, сондай-ақ оқу-оқыту үдерісінде оқу жоспарларын жетілдіру, зертханалық жұмыстар мен әртүрлі курс студенттеріне арналған практикаларды әзірлеу барысында қолданылуы мүмкін;

4. Жоба нәтижелерінің әлеуметтік, экономикалық, экологиялық, ғылыми-техникалық, мультипликативтік және (немесе) өзге де әсері, соның ішінде ел өңірлеріндегі өзекті мәселелерді шешу тұрғысынан негіздемесі:

Осы жобаны орындау барысында алынған нәтижелер медициналық химия саласындағы заманауи түсініктерді едәуір кеңейтеді;

5. Жобаның басқа да тікелей және жанама нәтижелері, олардың сапалық және сандық сипаттамаларын көрсете отырып:

Нәтижелерді таныстыру халықаралық және отандық ғылыми конференцияларда жүзеге асырылады.

Нәтижелер

Күкірт атомында винил фрагменті бар бастапқы N-(4,4-диэтоксибутил)этенсульфонамид 87% шығыммен синтезделді.

N-(4,4-диэтоксибутил)этенсульфонамид 4,4-диэтоксибутан-1-амин мен 2-хлорэтансульфонилхлоридтің дихлорметанда триэтиламин қатысында бөлме температурасында әрекеттесуі арқылы алынды. Реакция барысында азот атомына сульфотоптың енгізілуі және бір мезгілде хлорсутектің элиминациясы жүріп, қос байланыс түзілуі байқалатынын атап өткен жөн.

Жүргізілген зерттеулер нәтижелерінің сенімділігі заманауи физика-химиялық әдістерді қолдану арқылы расталды: масс-спектрометрия (MALDI-TOF және ESI), инфрақызыл спектроскопия, ¹H, ¹³C және ³¹P ядролық магниттік резонанс спектроскопиясы, элементтік талдау және рентгенқұрылымдық талдау.

¹H, ¹³C және ³¹P ядролық магниттік резонанс спектрлері Bruker AVANCE II-400 спектрометрінде (жұмыс жиілігі 400.1 МГц (¹H), 100.6 МГц (¹³C)) және Bruker Avance-600 спектрометрінде (жұмыс жиілігі 600.1 МГц (¹H), 150.9 МГц (¹³C)) дейтерленген еріткіштің қалдық протондарының немесе көміртек ядроларының сигналдарына қатысты тіркелді (ДМСО-d₆). Инфрақызыл спектрлер Bruker фирмасының Vector 22 Фурье-спектрометрінде 400–4000 см^-1 аралығында жазылды. Үлгілер KBr таблеткасы түрінде зерттелді. Балқу температуралары «Boetius» аспабында анықталды. Элементтік талдау Carlo Erba EA 1108 аспабында жүргізілді. Реакциялардың толық жүруі мен синтезделген қосылыстардың тазалығы жұқа қабатты хроматография әдісімен бақылауға алынды (СОРБФИЛ ПТСХ-АФ-А-УФ пластиналары, элюент: бензол–этанол, 10:1, айқындағыш – ультракүлгін сәуле).

Гетероциклдің екінші позициясында 1-фенилпиразолидин-3-он, антипирин және дифенилфосфиноксид фрагменттері бар N-винилсульфонилпирролидиндер алынды.

Бұл қосылыстар N-(4,4-диэтоксибутил)этенсульфонамидтің 1-фенилпиразолидин-3-онмен және антипиринмен бензолда, эквимолекулалық мөлшердегі трифторсірке қышқылының қатысуымен әрекеттесуі нәтижесінде алынды. Алынған қосылыстардың құрылымы ¹H, ¹³C ядролық магниттік резонанс және инфрақызыл спектроскопия деректерімен расталды. Өнімнің түзілуі ¹H ядролық магниттік резонанс спектрлері арқылы жақсы дәлелденеді. Бастапқы ацеталь спектрімен салыстырғанда, өнім спектрінде этоксил топтарына тән квартет пен триплет сигналдары жоқ. Пирролидин циклінің болуы бастапқы қосылыспен салыстырғанда ¹H спектрінің күрделенуімен дәлелденеді. Атап айтқанда, пирролидин циклінің бес протоны төрт мультиплет түрінде байқалады, бұл спиндік жүйенің күрделенуімен байланысты. Винил фрагментінің болуы метилен тобы протондарының екі дублет түріндегі сигналдарымен (химиялық ығысулары 5.86 м.д. (J = 10.0 Гц) және 6.08 м.д. (J = 16.6 Гц)), сондай-ақ метин тобы протондарының дублет-дублет түріндегі сигналымен (химиялық ығысуы 6.36 м.д., J = 16.6 Гц, J = 9.9 Гц) дәлелденеді.

2-Гетарилпирролидиндер сәйкесінше 67% және 81% шығыммен бөлініп алынды. Құрамында винил фрагменті бар фосфорланған пирролидин N-(4,4-диэтоксибутил)этенсульфонамидтің дифенилхлорфосфинмен хлороформда сірке қышқылы қатысында әрекеттесуі нәтижесінде алынды. Жаңа өнім 87% шығыммен бөлінді. Бұл қосылыстың спектрлік сипаттамалары жоғарыда сипатталғандарға ұқсас. Қосылыстағы фосфиноксид фрагментінің болуы ³¹P ядролық магниттік резонанс спектроскопия деректерімен расталды. Алынған қосылыстың ³¹P спектрінде химиялық ығысуы 31 м.д. болатын синглет сигналы байқалады.

Өнім шығымы ең жоғары болатын реакцияның оңтайлы шарттары анықталды. Процесс шарттарын оңтайландыру үшін 1-фенилпиразолидин-3-он фрагменті бар N-винилсульфонилпирролидин мен ең қолжетімді аминқышқыл — глицин арасындағы модельдік реакция таңдалды. Реакцияны қайнап тұрған этанол мен су қоспасында (4:1) және триэтиламин қатысында 6 сағат жүргізу мақсатты өнімді тек 15% шығыммен алуға мүмкіндік берді. Реакция уақытын 24 сағатқа дейін ұлғайту өнім шығымын аз ғана арттырды. Еріткіш ретінде суды қолдану да шығымды арттырмады. Кейін әртүрлі негіздік катализаторларға скрининг жүргізілді. DMAP немесе пиридин қолданылғанда өнім шығымы 35%-ға дейін артты. Күтпеген нәтиже ретінде этанолды метанолға ауыстырып, реакцияны қайнау жағдайында 1 сағат жүргізу 75% шығыммен өнім алуға мүмкіндік берді. Реакция уақытын 24 сағатқа дейін ұлғайту пирролидин туындысын 93% шығыммен алуға мүмкіндік берді, сондықтан осы шарттар оңтайлы деп қабылданды.

Алынған қосылыстың құрылымы ¹H ядролық магниттік резонанс спектроскопиясы деректерінің негізінде бірмәнді түрде дәлелденді. 2-арилпирролидиннің винил фрагменті мен глициннің амин тобы бойынша жүретін аза-Михаэль реакциясы нәтижесінде екіншілік амин түзіледі. Өнімнің ¹H ядролық магниттік резонанс спектрінде 6 м.д. аймағындағы винил фрагментіне тән сигналдар жоғалады, ал соның орнына 3 м.д. аймағында метилен протондарына тән екі мультиплет сигнал пайда болады.

Жүргізілген зерттеулер нәтижелері бойынша Science Citation Index Expanded дерекқорында индекстелетін және Web of Science базасында импакт-фактор бойынша Q2 квартиліне жататын, сондай-ақ Scopus базасында CiteScore көрсеткіші бойынша 69-процентильге ие басылымға 1 ғылыми мақала ұсынылды.

Andrey Smolobochkin, Tanzilya Rizbayeva, Rakhymzhan Turmanov, Almir Gazizov, Nurgali Akylbekov, Saltanat Nakypova, Rakhmetulla Zhapparbergenov, Roza Narmanova, Saltanat Ibadullayeva, Alena Zalaltdinova, Marat Syzdykbayev, Julia Voronina, Anna Lyubina, Alexandra Voloshina, Elena Klimanova, Tatiana Sashenkova, Denis Mishchenko, Alexander Burilov / Design, Synthesis and Biological Evaluation of Taurine Derivatives Containing a Pyrrolidine Moiety, as Potential Anticancer Agents // Journal of Chemistry. Статус статьи: Under Review.