Міндеттер

1) Азин-N-оксидтерін пайдалану арқылы амидинтәрізді жүйелердің N-арилдену реакцияларын, соның ішінде глицирретин және глицирризин қышқылдарының фрагменттерін қамтитын табиғи тритерпеноидты қаңқалар негізіндегі қосылыстар қатысында зерттеу. Реакция шарттарын скринингтеу, сондай-ақ процестің жоғары шығымы мен селективтілігін қамтамасыз ететін негіз бен активатор-реагентті оңтайлы таңдау

2) Табиғи тритерпеноидты қышқылдар мен 2H-имидазолиннің привилегияланған фрагменттерінің, сондай-ақ 5,6,7-мүшелі амидиндік циклдердің конъюгация реакцияларын зерттеу. Құрамында амидин тобы бар амидоксимдердің тритерпен қышқылдарының туындыларымен супернегіздік активация жағдайында, сондай-ақ пептидтік синтез әдістерін қолдану арқылы циклоконденсация реакцияларын жүргізу

3) Азиндерді тотықтыру реакциялары, сондай-ақ нитроароматты туындылардың тотықсыздандырғыш циклдену реакциялары арқылы қолжетімді азин-N-оксидтер қатарының кеңейту

4) Полиалкилфосфатты реагенттердің әсерінен жүретін циклодегидратация реакциясы негізінде 2H-имидазолиндік және 5–7 мүшелі циклдік амидин жүйелерін синтездеу әдістерін әзірлеу. Алифатикалық диаминдердің (этилендиамин, пропилендиамин және олардың гомологтары) ацилтуындыларын синтездеу шарттарын іріктеу. Алынған ацилтуындылар негізінде этилполифосфат және оның аналогтарын қолдану арқылы циклдік амидиндерді алу үшін оңтайлы температуралар мен реагенттердің арақатынасын анықтау

5) Алынған қосылыстардың in vitro жағдайындағы антимикробтық және вирусқа қарсы белсенділігін зерттеу. Жаңа қосылыстардың антибактериялық белсенділігі грам-оң және грам-теріс микроорганизмдер штаммдарының панелінде (ESKAPE-патогендер тобы), оның ішінде клиникалық тәжірибеде қолданылатын антибиотиктердің әсеріне төзімді штаммдарда, қосарланған сериялық сұйылту әдісін пайдалану және ең төменгі тежегіш концентрацияны анықтау арқылы зерттеледі. Вирусқа қарсы белсенділікке арналған бастапқы сынақтар Vero жасуша дақылындағы Коксаки вирусы штаммдарында стандартты тәсілдерді (МТТ-тест, капсидтің термотұрақтылығы және т.б.) қолдану арқылы жүргізіледі

6) Құрылым-белсенділік өзара байланысын (SAR) анықтау және инфекциялық ауруларды емдеуге арналған дәрілік кандидаттарды алу мақсатында 2–3 көшбасшы қосылысты медициналық-химиялық оңтайландыру. Алынған қосылыстар жиынтығының биологиялық белсенділігін талдау, ерігіштік профилін оңтайландыру және биожетімділікті жақсарту үшін хит-қосылыстардың құрылымдық модификациясын жүргізу, сондай-ақ ADME көрсеткіштерін есептеу.

Күтілетін нәтижелер

2024 жыл

Жобаның бірінші жылында полиалкилфосфатты реагенттердің әсерімен жүретін циклодегидратация реакциялары зерттеледі, олардың нәтижесінде имидазолиндік және 5,6,7-мүшелі циклдік амидинтәрізді жүйелер алынады. Циклодегидратация процесінің реакция шарттары оңтайландырылып, тиімді реагенттер ұсынылады. Әзірленген тәсілдер негізінде N-арилдену реакцияларына және табиғи тритерпеноидты қышқылдармен конъюгацияға арналған имидазолиндік және 5-, 6-, 7-мүшелі циклдік амидинтәрізді прекурсорлар синтезделеді.

Амидинтәрізді жүйелердің N-арилдену реакцияларын зерттеу үшін нитроароматты прекурсорлардың тотықсыздандырғыш циклденуі арқылы жаңа ароматты азин-N-оксидтерін алудың синтетикалық стратегиялары әзірленеді. Бұл тәсілдердің қолданылу шекаралары анықталып, реакция шарттары оңтайландырылады. Кейінгі зерттеулер үшін азин-N-оксидтердің бірқатар қосылыстары синтезделеді.

Имидазолиндік және 5,6,7-мүшелі амидиндік циклдердің азин-N-оксидтермен әрекеттесу нәтижесінде түзілетін өнімдер айқындалады. Амидинтәрізді жүйелер мен азин-N-оксидтердің құрылысының реакцияның жүру параметрлеріне әсері зерттеледі. Реакция шарттарының өнім шығымына және процестің селективтілігіне ықпалы анықталады. Жүргізілген зерттеулер нәтижесінде табиғи тритерпеноидты қышқылдармен конъюгациялауға мүмкіндік беретін құрылымға ие N-арилденген амидин жүйелерінің қатарлары алынады. Сонымен қатар алынған қосылыстардың антибактериялық белсенділігі зерттеледі.

2025 жыл

Жобаның екінші жылында тритерпеноидты қышқылдарды амидин жүйелерімен байланыстыруға арналған тәсілдер әзірленеді. Бұл үшін әртүрлі бесмүшелі гетероциклдерден (1,2,4-оксадиазолдар және басқа азолдар) және амидтерден тұратын линкерлік құрылымдық фрагменттер қолданылады. Әзірленген әдістер негізінде құрамында циклдік амидинтәрізді жүйелер, сондай-ақ олардың арилденген туындылары бар конъюгаттардың қатарлары синтезделеді. Сонымен қатар глициррет және глицирризин қышқылдарымен конъюгаттар құрамына енгізілген циклдік амидиндік фрагменттерді азин-N-оксидтер арқылы N-арилдену стратегиясының қолданылу шекаралары зерттеледі.

Вирусқа қарсы және антибактериялық белсенділікті анықтау әдістемелері верификацияланып, қажет болған жағдайда жетілдіріледі, сондай-ақ синтезделген қосылыстардың биологиялық белсенділігі зерттеледі.

2026 жыл

Жобаның үшінші жылының қорытындысында синтезделген барлық қосылыстардың антибактериялық және вирусқа қарсы қасиеттері жүйеленеді. Алынған нәтижелер негізінде «құрылым–белсенділік» өзара байланыстары анықталып, көшбасшы қосылыстарды құрылымдық оңтайландыру стратегиясы ұсынылады.

Циклдік амидин жүйелерін, азин-N-оксидтерді және синтетикалық прекурсорлардың табиғи тритерпеноидты қаңқалармен конъюгаттарын алу бойынша әзірленген синтетикалық тәсілдер негізінде «құрылым–белсенділік» тәуелділіктеріне сүйене отырып оңтайландырылған қосылыстардың қатарлары алынады. in vitro зерттеулер нәтижесінде әрі қарай кеңейтілген in vivo сынақтарға арналған оңтайландырылған көшбасшы қосылыстар анықталады.

Нәтижелер

Жаңа 2H-имидазолиндік және 5,6,7-мүшелі циклдік амидин жүйелерін синтездеудің жаңа тәсілдері әзірленді.

Атап айтқанда, амидоксимдердің алкил 2-галогенкарбоксилаттармен әрекеттесуі арқылы 1,2,4-оксадиазин-5(6H)-ондарды синтездеу әдісі әзірленді. Жүргізілген зерттеулер нәтижесінде реакцияның оңтайлы шарттары анықталды: негіз ретінде трет-бутоксид натрий (2 эквивалент), еріткіш ретінде диметилсульфоксид, реакция уақыты – 18 сағат.

Циклодегидратация реакциясының шарттары оңтайландырылып, процесс үшін тиімді реагенттер ұсынылды.

Кейінгі зерттеулер үшін 2H-имидазолиндік және басқа да циклдік амидин прекурсорлары синтезделді.

Жүргізілген зерттеулер нәтижелерінің сенімділігі қазіргі заманғы физика-химиялық әдістерді қолдану арқылы дәлелденді: масс-спектрометрия (ESI), ИҚ-спектроскопия, ЯМР ^1H, ^13C және элементтік талдау.

Нитроароматты прекурсорлардың тотықсыздандырғыш циклденуі арқылы жаңа ароматты азин-N-оксидтер синтезделді.

Азин-N-оксидтерді алу үшін тотықсыздандырғыш циклдену реакциясының қолданылу шекаралары зерттелді.

N-арилдену процестерін әрі қарай зерттеу мақсатында азин-N-оксидтердің бірқатар қосылыстары синтезделді.

Азин-N-оксидтерді бастапқы азагетероциклдерді тікелей тотықтыру арқылы алу үшін екі әдіс қолданылды. Бірінші әдісте гидролизге және жоғары температураға төзімді қосылыстар бастапқы азагетероциклдерді сірке қышқылы мен 30% сутек асқын тотығының сулы ерітіндісі қоспасында 80 °C температурада 16–20 сағат қыздыру арқылы алынды. Неғұрлым лабильді қосылыстарды синтездеу үшін м-хлорпербензой қышқылы мен метиленхлорид жүйесі қолданылып, реакция бөлме температурасында жүргізілді.

Сонымен қатар, бипиридинді моно N-оксидке селективті тотықтыру үшін 30% сутек асқын тотығының сулы ерітіндісі мен трифторсірке қышқылының қоспасы пайдаланылып, реакция бөлме температурасында жүргізілді.

Имидазолиндік және басқа да амидиндік циклдердің азин-N-оксидтермен әрекеттесу өнімдері зерттелді.

Амидин жүйелері мен азин-N-оксидтердің құрылымының реакцияның жүру параметрлеріне әсері туралы деректер алынды.

Реакция шарттарының өнім шығымына және процестің селективтілігіне әсері зерттелді.

Табиғи тритерпеноидты қышқылдармен конъюгациялауға мүмкіндік беретін құрылымға ие N-арилденген имидазолиндік және амидиндік жүйелердің қатарлары синтезделді.

Зерттеу барысында имидазолиндердің пиридин-N-оксидтерімен арилденіп, моно- және диарилдену өнімдерін түзетіні анықталды, бұл қолданылатын пиридин-N-оксид мөлшеріне тәуелді. Реакцияның тиімді жүруі үшін арнайы электрофильді активаторды қолдану қажет екені көрсетілді. Ең жақсы нәтижелер гексафторфосфат бромтрипирролидинофосфонийді (PyBrOP) қолдану арқылы алынды, алайда тозилхлоридті (TsCl) қолдануға да болады, бірақ бұл жағдайда мақсатты өнімдердің шығымы төмен болады. Реакция бөлме температурасында метиленхлорид ортасында жүргізілді. Негіз ретінде диизопропилэтиламин пайдаланылды.

Сонымен қатар, PyBrOP арқылы активтендіру нәтижесінде пиридин-N-оксидтердің амидоксимдермен әрекеттесіп, тек оттегі атомы бойынша орынбасу өнімдерін – O-пиридиламидоксимдерді түзетіні көрсетілді. Синтез ацетонитрилде бөлме температурасында жүргізіліп, негіз ретінде диизопропилэтиламин қолданылды.

Жүргізілген зерттеулер нәтижелері бойынша Science Citation Index Expanded базасында индекстелетін және Web of Science дерекқорында Q2 квартиліне жататын, сондай-ақ Scopus базасында CiteScore көрсеткіші бойынша 83-процентильге ие басылымда 1 ғылыми мақала жарияланды.

Sofia I. Presnukhina, Valentina D. Kotlyarova, Anton A. Shetnev, Sergey V. Baykov, Rakhymzhan Turmanov, Nurbol Appazov, Rakhmetulla Zhapparbergenov, Leilya Zhussupova, Nurila Togyzbayeva, Stephanus J. Cloete, Mikhail K. Korsakov, Vadim P. Boyarskiy, Anél Petzer, Jacobus P. Petzer / Synthesis of 1, 2, 4-Oxadiazin-5 (6 H)-One Derivatives and Their Biological Investigation as Monoamine Oxidase Inhibitors // Molecules, 2024. Vol. 29(23), 5550. https://doi.org/10.3390/molecules29235550

https://www.mdpi.com/1420-3049/29/23/5550